胸腺瘤与重症肌无力(综述)
中国神经免疫学和神经病学杂志chinese journal of neuroimmunology and neurology
1999年第6卷第2期vol.6no.2 1999
刘广志综述 许贤豪审校
关键词 胸腺瘤 重症肌无力 免疫学发病机制 诊断 治疗
中图号 r746.1 r736.3
1901年laquer等首先报道1例伴胸腺瘤重症肌无力(mg)患者。伴发胸腺瘤的mg患者占15%～30%，且有随年龄而增高趋势，40～59岁达发病高峰。尽管胸腺瘤多发现于确诊的mg患者，但在22岁以上的患者中mg也可在胸腺瘤确诊和切除后发现。胸腺瘤患者伴发其他自身免疫病如斑秃有增高趋势［1］。lambert-eaton综合征(les)和mg可分别发生于不同患者，les及mg也可同时发生于同一患者。
利用聚合酶链反应(pcr)和单克隆抗体(mcab)等技术发现胸腺瘤细胞有乙酰胆碱受体(achr)表位(epitope)的mrna表达。
1 组织病理学
胸腺瘤约占纵膈肿瘤的15%［2］，大多数为进展缓慢的良性肿瘤，伴随mg发生的胸腺恶性淋巴瘤很少。临床根据胸腺瘤的发展可分为4期：ⅰ期：肿瘤完整，镜下见包膜，未受浸犯；ⅱ期：肉眼见肿瘤浸犯脂肪和纵膈胸膜或镜下见肿瘤浸犯包膜；ⅲ期：肉眼见肿瘤浸犯周围脏器；ⅳa期：胸膜或心包有播散；ⅳb期：有淋巴或血行转移。胸腺瘤的病理组织学分类传统上可以胸腺瘤淋巴细胞和上皮细胞所占优势为依势分为上皮细胞型、淋巴细胞型、混合细胞型(即淋巴细胞和上皮细胞混合)，约1/3以上肿瘤可超出包膜，以不同结节沉积于胸膜腔、心包腔、前纵膈等部位，但无真正的血行及淋巴转移。近来建立在胸腺皮质和髓质的细胞分化组织学分类方法对于预测其浸润型、转移方式及伴随mg的趋势很有帮助［3］。现已发现6种类型的胸腺上皮细胞肿瘤，即髓质型、皮质型、皮质优势型、混合型4类胸腺瘤和分化良好型胸腺癌(wdtc)、高度分化型胸腺癌型2类胸腺癌。髓质型和混合型胸腺瘤为良性肿瘤，无复发危险，即使有包膜浸润和伴随mg，同其他肿瘤类型比较其在术后很少需要辅助治疗。皮质型和皮质优势型胸腺瘤经常伴随mg，表现为中度浸润性和较低但显著的晚期mg的复发。wdtc通常为浸润性，易复发且死亡率高。
2 免疫学发病机制
伴有胸腺瘤的mg发病机制尚未搞清，但上皮细胞和胸腺细胞的应答可能是与胸腺瘤有关的自身免疫病变过程的先决条件。位于正常、异常增生胸腺和胸腺瘤的胸腺上皮细胞是胸腺素(thymosin)和胸腺生成素(thymopoiten)的来源。它们可能参与使不成熟的胸腺细胞变成免疫活性细胞且引发对自身achr的自身免疫性应答。同胸腺增生不同，胸腺瘤无明显的achr特异的rna表达［4］。在应用mcab作免疫组化研究时亦仅有胞浆achrα亚单位的表达而非其细胞外的表达，但伴胸腺瘤mg患者都有乙酰胆碱受体抗体(achrab)滴度升高，通过mcab分别在髓质和皮质上皮细胞mr19、mr3抗原表位的染色，胸腺增生和胸腺瘤显示阳性而正常胸腺则阴性，提示对achr的自身抗体应答可能来源于肿瘤本身［5］。胸腺瘤上皮细胞也可同achr特异的mr155结合，后者可识别achrα亚单位的高度免疫源性的胞浆抗原表位。用免疫细胞化学-pcr反应检测mg患者胸腺瘤标本achrα亚单位和肌浆蛋白mrna，发现非上皮样细胞可能表达achr和肌浆蛋白［6］。
伴随腺瘤mg患者除血清achrab滴度升高外，尚可有多种横纹肌抗体(strab)如肌肉巨球蛋白(titin)、肌浆网成分(ryanodine受体)、柠檬酸提取骨骼肌成分(cea)等升高，这些抗体产生机制尚不清楚。titin可能是strab自身免疫应答攻击的靶子，抗titin-igg抗体可见于97%以上伴胸腺瘤的mg患者血清中，可与胸腺髓质上皮样细胞的横纹肌成分和单个肌纤维中titin的1带和主要免疫源区(mri)结合，显示titin对strab有特异性［7］，通过rt-pcr和southern转印技术发现mg患者胸腺瘤中有转录水平的titin序列表达［8］，导致对titin自身免疫应答可能由于与其他肿瘤抗原的交叉应答，或对骨骼肌释放成分继发应答。50%以上伴胸腺瘤mg患者血清中可测得ryanodine受体的igg自身抗体，动物实验发现仅ryanodine受体抗体阳性mg患者血清抑制［3h］-ryanodine与肌浆网(sr)膜的结合，进而影响 sr ca2+的释放，故肌浆网的成分可能是伴胸腺瘤mg的相关抗原［9］。
cd1+或tdt+非成熟淋巴细胞几乎是所有胸腺肿瘤的标志特征，cd1+非成熟淋巴细胞与胸腺瘤上皮细胞的交叉反应在胸腺瘤细胞肿瘤相关achr抗原表位的选择和表达中起重要作用，但是也有人发现在胸腺瘤中存在着较成熟的cd4+/cd8+细胞，尽管其增殖能力低于其外周血淋巴细胞，表明在胸腺瘤中存在着t细胞的分化，其作用机制尚未搞清［10］。
以往采用间接免疫荧光法检测strab的假阳性率较高，又不便于作动态观察，现多采用elisa和酶免疫分析(eia)以肌肉混合物作为抗原检测strab，其敏感性和特异性与间接免疫荧光分析法相似，strab血清阳性率亦随年龄增加。80%～90%伴胸腺瘤的mg和25%无mg的胸腺瘤患者血清可呈高滴度，11%～30%无胸腺瘤mg患者呈低滴度，50%以上伴胸腺瘤mg患者血清中可测得抗ryanodine受体igg抗体，71.4%伴胸腺瘤mg患者血清中可测得cae抗体。
ct对胸腺瘤的术前诊断敏感性达85%，特异性98.7%，准确率95.8%。20岁时胸腺的细胞成分开始有不同程度的萎缩而代之以脂肪组织，60岁时90%以上胸腺均为脂肪组成。但光镜下任何年龄均可观察到残存的胸腺，ct限于其组织分辨率而往往使胸腺瘤早期和微小胸腺瘤漏诊，mri检查胸腺瘤的敏感性可能没有ct高。
3 治疗
胸腺瘤的治疗必须选择合适时机采用胸腺摘除术、抗胆碱酯酶药、免疫抑制剂及其他辅助治疗等手段。胸腺摘除术可防止肿瘤扩散，现多主张伴胸腺瘤mg患者应尽早行胸腺摘除术，有利于症状缓解［11］。常采用胸骨正中切口胸腺摘除及纵膈脂肪清除术，其优点是视野较大，易于摘除胸腺(包括异位胸腺)。有报道胸腺瘤术后5年、10年生存率分别为92.9%、84.4%［12］。完全切除效果优于不完全切除［2］，但仍有人赞成经颈行胸腺摘除［13］。
免疫抑制剂治疗胸腺瘤尚有争议，强的松是治疗胸腺瘤和mg的常用药物，但是所用剂量和治疗尚未统一，且可有严重副作用，有报道在强的松治疗过程中，影像学可显示肿瘤变大或变小，但是迄今尚无人在人类胸腺瘤细胞表面糖皮质激素受体方面进行研究以解释此敏感性。硫唑嘌呤已被逐步用于mg和胸腺瘤治疗，既可作为抗肿瘤药物，又可治疗爆发型mg及mg复发。此药尽管比强的松的副作用少，但是仍有胃肠道反应，转氨酶升高，用药中感染，起效较慢，骨髓抑制和肝、肾功能损害，需定时检测血象和肝、肾功能。多数患者在治疗后8～15周后有反应。必要时可采用血浆交换、每日或隔日给予强的松配合硫唑嘌呤治疗，将有助于强的松逐渐减量。抗肿瘤药物可单独或联合使用治疗恶性胸腺瘤。
对术后的辅助放疗和化疗的作用尚不肯定，venuta等报道采用手术、放疗和化疗联合方案。他对按浸润恶性程度分组的胸腺瘤患者进行治疗发现，可提高浸润性和恶性胸腺瘤患者的手术效果及其生存率［14］。尽管还没有对不同类型胸腺瘤mg患者术后辅助放疗和化疗的对照试验，但通过术后的放疗及化疗对抑制肿瘤再发、远隔扩散和mg的加重尤其是对恶性胸腺瘤均有裨益。wdtc和皮质型较髓质型和混合型更适于采用辅助治疗，而后者多有包膜围绕，呈中度浸润，适于手术治疗［15］，但有报道认为术后单独放疗效果不足以阻止胸膜的扩散［16］。
作者单位:(卫生部北京医院神经科，北京100730)
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(1998-09-17收稿)
